Генетический полиморфизм. Геномика персонализированной медицины
Полиморфными принято называть гены, которые представлены в популяции несколькими разновидностями - аллелями, что обусловливает разнообразие признаков внутри вида.
Генетический полиморфизм (genetic polymorphism, греч. genetikos - относящийся к рождению, происхождению; греч. polys - многий и morphe - вид, форма, образ) - разнообразие частот аллелей гомозигот. Различия между аллелями одного и того же гена, как правило, заключаются в незначительных вариациях его «генетического» кода. Большую долю в генетический полиморфизм вносят замены одного нуклеотида на другой и изменения числа повторяющихся фрагментов ДНК, которые осуществляются во всех структурных элементах генома: экзонах, интронах, регуляторных участках и т. д. Масштабы генетического полиморфизма у человека таковы, что между по-следовательностями ДНК двух людей, если только они не однояйцевые близнецы, существуют миллионы различий. Эти различия подразделяют на четыре основные категории:
а) фенотипически не выраженные (напр., полиморфные участки ДНК, используемые для идентификации личности молекулярно-генетическими методами);
б) вызывающие фенотипические различия (напр., в цвете волос или росте), но не предрасположенность к заболеванию;
в) играющие некоторую роль в патогенезе заболевания (напр., при полигенных болезнях);
г) играющие основную роль в развитии заболевания (напр., при моногенных болезнях).
Хотя большинство известных полиморфизмов выражаются либо в заменах одного нуклеотида, либо в изменении числа повторяющихся фрагментов ДНК, тем не менее вариации, затрагивающие кодирующие фрагменты генов и отражающиеся на аминокислотной последовательности их продуктов, встречаются относительно редко и не имеют отношения к анализируемой конкретной проблеме, для которой в первую очередь важны возможные последствия полиморфизма нитронов и 5"-концевых некодирующих последовательностей. Анализ данного феномена в существенной степени зависит от того, насколько вариабельны собственные функции белка, кодируемого различными аллелями, что справедливо и в отношении ферментов образования и метаболизма стероидных гормонов, о которых далее пойдет речь.
Локус называется полиморфным, если в популяции существуют два или более аллеля этого локуса. Однако, если один из аллелей имеет очень высокую частоту , скажем, 0.99 или больше, то высока вероятность того, что ни один другой аллель не будет присутствовать в выборке, взятой из популяции, если только эта выборка не будет очень большой. Таким образом, обычно локус определяется как полимрофный, если частота наиболее распространенного аллеля меньше 0.99. Такое деление носит весьма условный характер и в литературе можно найти другие критерии полиморфности.
Одним из наиболее простых способов измерения степени полиморфности в популяции является подсчет среднего соотношения полиморфных локусов и путем деления их общего числа на суммарное число локусов в выборке. Конечно, такая мера в значительной степени зависит от числа изученных особей. Более точным показателем генетической вариабельности внутри популяции является СРЕДНЯЯ ОЖИДАЕМАЯ ГЕТЕРОЗИГОТНОСТЬ или ГЕННОЕ РАЗНООБРАЗИЕ. Эта величина может быть получена непосредственно из генных частот и в гораздо меньшей степени подвержена влиянию эффектов, связанных с ошибкой выборки. Генное разнообразие по данному локусу определяется следующим образом:
M h = 1 - SUM x i * i=1 где SUM - сумма, x i - частота аллеля i и m - общее число аллелей данного локуса.
Для любого локуса h является вероятностью того, что два аллеля, случайным образом выбранных в популяции, будут отличаться друг от друга. Среднее по всем h для каждого изученного локуса, H, может быть использовано как оценка степени генетической вариабельности внутри популяции.
Степени генетического разнообразия h и H широко использовались для данных, полученных при электрофоретическом анализе и анализе рестрикционными ферментами. Однако, они не всегда могут быть подходящими для данных, полученных при исследовании последовательностей ДНК, так как степень разнообразия на уровне ДНК чрезвычайно велика. В особенности, когда рассматриваются длинные последовательности, вполне вероятно, что каждая будет отличаться от других последовательностей по одному или более нуклеотидам. Тогда как h, так и H будут близки к 1 и, следовательно, не будут различаться между локусами или популяциями, будучи, таким образом, не информативными.
При работе с ДНК более приемлемым показателем полиморфизма в популяции является среднее число нуклеотидных замен на позицию между двумя случайно выбранными последовательностями. Эта оценка называется нуклеотидным разнообразием (Nei M., Li W.-H., 1979) и обозначается п:
П = SUM (x * x * п) i,j i j ij где x i и x j - частоты последовательностей i-го и j-го типов, и п ij - доля нуклеотидных различий между i-м и j-м типами последовательностей.
В настоящее время известно несколько работ по изучению нуклеотидного разнообразия на уровне последовательностей ДНК. Одна такая работа была проделана для локуса, кодирующего алкоголь-дегидрогеназу D. melanogaster (Adh) (Nei M., 1987) .
Исследовались 11 последовательностей длиной 2.379 нуклеотидов. Не принимая во внимание делеции и инсерции, было выделено девять различных аллелей, один из котрых был представлен тремя, а восемь остальных - одной последовательностью. Таким образом, частоты x 1 - x 8 были равны 1/11, а x 9 =3/11. Сорок три позиции были полиморфны. Сначала были подсчитаны доли нуклеотидных различий для каждой пары последовательностей, приведенные в таблице :
Например, аллели 1-S и 2-S различались по трем позициям из 2.379, следовательно, п 12 = 0.13%. Полученное с использованием формулы 3.20 значение п оказалось равным 0.007.
Генетический полиморфизм и наследственные болезни.
В 1902 г. Гаррод предположил, что нарушения метаболизма, например при алкаптонурии , являются крайним выражением химической индивидуальности организма. Действительная широта генетического разнообразия впервые стала очевидной, когда с помощью электрофореза клеточных экстрактов (без предварительной очистки ферментов) было показано существование нескольких структурных изоформ для многих белков. Наличие изоформ обусловлено существованием в популяции множественных вариантов гена ( аллелей) этого белка. Аллели имеют идентичную локализацию в гомологичных хромосомах.
Большинство генов в каждом организме представлено двумя аллелями, один из которых унаследован от отца, а другой - от матери. Если оба аллеля идентичны, то организм считается гомозиготным , если разные - гетерозиготным .
В ходе эволюции разные аллели произошли в результате мутаций от единого аллеля-предшественника, чаще всего они отличаются друг от друга заменой одного нуклеотида ( миссенс-мутации). Обычно белки, кодируемые разными аллелями одного гена, обладают одинаковыми функциональными свойствами, то есть замена аминокислоты нейтральна или почти нейтральна с точки зрения естественного отбора.
О наличии тех или иных аллелей часто судят на основании анализа аминокислотной последовательности соответствующих белков. Для многих генов (например, гена бета-цепи глобина) удается выделить нормальный аллель - самый распространенный в популяции, который встречается значительно чаще других. Иногда среди аллелей нет ни одного, который можно было бы считать нормальным. Чрезвычайно высокий полиморфизм свойственен, например, гену апопротеина (а) и гену альфа-цепи гаптоглобина . Ген считают полиморфным , если его самый распространенный аллель встречается менее чем у 99% людей. Это определение отражает только распространенность разных аллелей, а не их функциональные различия.
Понятие полиморфизма расширилось с открытием необычайной изменчивости последовательностей ДНК. В геномах разных людей различается 1 из 100-200 пар нуклеотидов; это согласуется с гетерозиготностью по 1 из 250-500 пар нуклеотидов. Современные методы позволяют выявить замены отдельных нуклеотидов в кодирующих областях, которые могут быть несмысловыми или вызывать изменение аминокислотной последовательности. Полиморфизм ДНК еще более выражен в некодирующих областях генома, влияние которых на экспрессию генов невелико или его нет вообще.
Помимо замены отдельных нуклеотидов в основе полиморфизма ДНК лежат вставки, делеции и изменение числа тандемных повторов . Различают варьирующие по числу (длинные) тандемные повторы ( минисателлитная ДНК) и короткие (тетра-, три-, ди- или мононуклеотидные) тандемные повторы ( микросателлитная ДНК).
Масштабы полиморфизма ДНК таковы, что между последовательностями ДНК двух людей, если только они не однояйцевые близнецы, существуют миллионы различий. Эти различия подразделяют на четыре большие категории:
Фенотипически не выраженные (например, полиморфные участки ДНК, используемые для идентификации личности молекулярно-генетическими методами);
Вызывающие фенотипические различия (например, в цвете волос или росте), но не предрасположенность к заболеванию;
Играющие некоторую роль в патогенезе заболевания (например, при полигенных болезнях);
Играющие основную роль в развитии заболевания (например, при
Полиморфизм человеческих популяций. Генетический груз.
Полиморфизм. Классификация полиморфизма.
Генетический полиморфизм популяций человека.
Полиморфизм по группам крови.
Генетический груз.
Генетический груз в популяциях людей.
Генетические аспекты предрасположенности к заболеваниям.
Процесс видообразования с участием такого фактора, как естественный отбор, создает разнообразие живых форм, приспособленных к условиям обитания. Среди разных генотипов, возникающих в каждом поколении благодаря резерву наследственной изменчивости и перекомбинации аллелей, лишь ограниченное число обусловливает максимальную приспособленность к конкретной среде.
Полиморфизм – существование в единой панмиксной популяции двух и более резко различающихся фенотипов, которые могут быть нормальными или аномальными.
Полиморфизм – явление внутрипопуляционное.
Наследственный полиморфизм создается мутациями и комбинативной изменчивостью.
Классификация полиморфизма.
Полиморфизм бывает:
Хромосомный;
Переходный;
Сбалансированный.
1. Генетический полиморфизм наблюдается, когда ген представлен более чем одним аллелем.
Пример – системы групп крови.
2. Хромосомный полиморфизм – между особями имеются различия по отдельным хромосомам. Это результат хромосомных аббераций, есть различия в гетерохроматиновых участках. (Характаций нейтрален.
3. Переходный (адаптационный) полиморфизм – замещение в популяции одного старого аллеля новым, который более полезен в данных условиях.
Так, в популяциях двухточечных божьих коровок Adalia bipuncata при уходе на зимовку преобладают черные жуки, а весной - красные. Это происходит потому, что красные формы лучше переносят холод, а черные интенсивнее размножаются в летний период.
У человека есть ген гаптоглобина - Нр1f, Hp 2fs (гаптоглобин - белок плазмы крови, с высокой аффинностью, связывающий гемоглобин и высвобождающийся из эритроцитов, тем самым ингибирующий его окислительную активность). Старый аллель - Нр1f, новый - Нр2fs. Нр обусловливает слипание эритроцитов в острую фазу заболеваний.
4. Сбалансированный (гетерозиготный) полиморфизм – возникает, если отбор благоприятствует гетерозиготам в сравнении с рецессивными и доминантными гомозиготами.
Так, в опытной численно равновесной популяции плодовых мух Drosophila elanogaster,содержащей поначалу много мутантов с более темными телами (рецессивная мутация ebony), концентрация последних быстро падала, пока не стабилизировалась на уровне 10%. Анализ показал, что в созданных условиях гомозиготы по мутации ebony и гомозиготы по аллелю дикого типа менее жизнеспособны, чем гетерозиготные мухи. Это и создает состояние устойчивого полиморфизма по соответствующему локусу.
Одним из механизмов, поддерживающих разнообразие является сверхдоминантность - явление селективного преимущества гетерозигот.
Механизм положительного отбора гетерозигот различен. Правилом является зависимость интенсивности отбора от частоты, с которой встречается соответствующий фенотип (генотип). Так, рыбы, птицы, млекопитающие предпочитают обычные фенотипические формы добычи, "не замечая" редких.
В качестве примера - раковина у обыкновенной наземной улитки Cepaea nemoralis бывает желтая, различных оттенков коричневого, розовая, оранжевая или красная. На раковине может быть от одной до пяти темных полос, при этом коричневая окраска доминирует над розовой, а обе они - над желтой. Полосатость является рецессивным признаком. Улитки поедаются дроздами, использующими камень как наковальню, чтобы разбить раковину и добраться до тела моллюска. Подсчет числа раковин разной окраски вокруг таких "наковален" показал, что на траве или на лесной подстилке, фон которых достаточно однороден, добычей птиц чаще оказывались улитки с розовой и полосатой раковиной. На пастбищах с грубыми травами или в живых изгородях с более пестрым фоном чаще поедались улитки, раковины которых окрашены в светлые тона и не имели полос.
Самцы относительно редких генотипов могут иметь повышенную конкурентоспособность за самок. Селективное преимущество гетерозигот обуславливается также явлением гетерозиса. Повышенная жизнеспособность межлинейных гибридов отражает результат взаимодействия аллельных и неаллельных генов в системе геннотипо в в условиях гетерозиготности по многим локусам. Гетерозис наблюдается в отсутствие фенотипического проявления рецессивных аллелей. Это сохраняет скрытыми от естственного отбора неблагоприятные и даже летальные рецессивные мутации.
Балансированный полиморфизм придает популяции ряд ценных свойств, что определяет его биологическое значение. Генетически разнородная популяция осваивает более широкий спектр условий жизни, используя среду обитания более полно. В её генофонде накапливается больший объем резервной наследственной изменчивости. В результате она приобретает эволюционную гибкость и может, изменяясь в том или ином направлении, компенсировать колебания среды в ходе исторического развития.
Все формы полиморфизма - генетический, хромосомный, переходный и сбалансированный - весьма обычны и очень широко распространены в природе среди популяций всех организмов.
В популяциях организмов, размножающихся половым путем, всегда есть полиморфизм.
Сегодня под термином «полиморфизм » понимают любой признак, который детерминирован генетически и не являющийся следствием фенокопии. чень часто имеются 2 альтернативных признака, тогда говорят о диморфизме. Например, половой диморфизм (различия признаков мужских и женских особей раздельнополых видов)
Первый генетический полиморфный признак у человека был выявлен Ландштейнером в 1900 г. Это была система группы крови АВО.
До 1955 г. у человека было известно только несколько полиморфных генетических систем, преимущественно разные группы крови.
В 1955 г. Смитис описал метод электрофореза в крахмальном геле, который позволял разделять белки по их заряду и молекулярной массе. Благодаря использованию этого метода, Смитису удалось показать, что полиморфным является также сывороточный белок гаптоглобин.
Было установлено, что электрофоретические варианты гаптоглобина наследуются как кодоминантные признаки.
Вскоре генетический полиморфизм был обнаружен и для некоторых других сывороточных белков, а дополнение электрофореза методами определения ферментативной активности позволило установить, что полиморфизм свойствен также многим эритроцитарным, лейкоцитарным ферментам и ферментам плазмы крови.
К 70-м годам XIX в. было известно, по-видимому, не менее 100 белковых полиморфизмов, которые можно было выявить с помощью различных вариантов электрофореза.
К сожалению, большая часть белковых полиморфизмов оказалась малопригодной для анализа сцепления с генами наследственных болезней, но сыграла исключительную роль в изучении генетической структуры популяций человека. Иные возможности для исследования сцепления и картирования генов открыли ДНК-полиморфизмы.
ПОЛИМОРФИЗМ в генетике (греч, polymorphos многообразный) - термин, обозначающий проявление индивидуальной, прерывистой изменчивости живых организмов. Первоначально он широко использовался для обозначения любой прерывистой изменчивости внутри вида (напр., каст общественных насекомых, возрастных отличий в окраске, полового диморфизма и др.), однако позже такие различия стали называть полифенизмом, а термином «полиморфизм» в соответствии с определением, данным английским генетиком Фордом (E. В. Ford), обозначать наличие в одной и той же популяции двух или более хорошо различимых форм, способных появляться в потомстве одной самки и встречающихся с частотой, достаточно высокой для того, чтобы исключить поддержание самой редкой из них повторно возникающими мутациями. Понятие «полиморфный» следует также отличать от понятия «политипический», к-рое обозначает сложные таксономические категории (напр., политипический вид - вид, представленный двумя или более подвидами, и т. п.).
Поскольку дискретные признаки организма контролируются, как правило, аллельными генами или блоками тесно сцепленных генов, так наз. супергенами (см. Ген), то некоторые исследователи предлагают под генетическим П. подразумевать наличие в популяции двух или более аллелей (см.) одного локуса (см.), встречающихся достаточно часто.
П. затрагивает любые особенности фенотипа на любом уровне, в т. ч. на клеточном и молекулярном. Напр., хорошо известен П. эритроцитарных антигенов у человека (группы крови), структуры хромосом - инверсии, дупликации, добавочные хромосомы (см. Хромосомный полиморфизм).
В конце 60-х - начале 70-х гг. 20 в. благодаря разработке чувствительных методов, гл. обр. различных методов электрофореза (см.), в популяциях животных и человека обнаружен еще более широкий П. по генам, ответственным за синтез белков крови и других тканей, который присущ почти трети всех изученных генных локусов, кодирующих синтез белков как ферментной, так и неферментной природы (см. Изоферменты).
Биол, значение такой широкой наследственной изменчивости популяций и видов до конца не расшифровано, и по этому вопросу существует две точки зрения. Согласно одной из них биохим. П. поддерживается в популяциях благодаря отбору, т. е. имеет приспособительное значение, согласно другой - биохим. П. должен быть отнесен к категории селективно-нейтральной изменчивости. Тем не менее существует множество достоверных фактов, свидетельствующих об исключительном значении явления генетического П. для биологии и медицины. Постоянное присутствие в популяции с достаточно высокой частотой двух или более дискретных форм - генотипов (см.) - означает, что такой П. поддерживается за счет преимущественного отбора гетерозигот. Примером этого может служить полиморфизм гемоглобина, широко распространенный в популяциях людей азиатского и африканского происхождения и приводящий к заболеванию, известному под названием серповидно-клеточной анемии (см.). Анемия связана с гомозиготностью по гену s, который обусловливает образование аномального гемоглобина. Гомозиготы ss погибают вскоре после рождения. Однако стало известно, что высокая частота этого гена в популяциях сохраняется благодаря тому, что гетерозиготы Ss менее поражаются малярией, чем гомозиготы SS. В условиях постоянного присутствия в окружающей среде возбудителя малярии в популяциях поддерживается устойчивое соотношение всех трех генотипов - SS, Ss и ss, так наз. сбалансированный полиморфизм.
Аналогичный или похожий механизм лежит в основе поддержания П. групп крови и различных белков в популяциях человека, что наряду с другими доказательствами подтверждается также открытием корреляции (ассоциаций) между той или иной группой крови и устойчивостью к определенным заболеваниям. Напр., среди больных язвой желудка и двенадцатиперстной кишки группа крови О встречается соответственно на 10 и 17% чаще, чем среди остальной части популяции. Частота группы крови А достоверно выше у больных нек-рыми формами анемии и сахарного диабета. Недавно показана также определенная роль полиморфизма тканевых антигенов в устойчивости организма человека к нек-рым заболеваниям.
Каждый индивидуум обладает уникальным генотипом в отношении групп крови и белков, и эта уникальность отражается на его физических и физиол, особенностях, в т. ч. и на устойчивости к заболеваниям как экзогенной, так и эндогенной природы. Очевидно, что связь между полиморфным состоянием гена и его функциональной ролью не всегда носит столь ярко выраженный специфический характер, как в случае серповидноклеточной анемии, а гораздо чаще определяется некоей интегральной структурой генотипа по совокупности многих полиморфных генов, контролирующих неспецифическую биол, устойчивость организма.
Т. о., хотя не все в явлении генетического П. окончательно выяснено, его анализ позволяет изучать генетические процессы в популяциях различных видов животных и человека и решать важные вопросы, связанные с их происхождением, эволюцией и адаптацией к окружающей среде. Генетический П. позволяет также использовать группы крови и электрофоретические варианты белков в качестве генетических маркеров для решения ряда задач судебной медицины (напр., при идентификации генотипов с помощью исследования образцов крови и других биол, жидко-тей, при доказательстве монозигот-ности близнецов, при решении вопросов о спорном отцовстве и др.), для составления оптимальных схем трансплантации органов и тканей, для обнаружения связей между генотипом и устойчивостью к различным заболеваниям. Следует, однако, указать, что генетическое «содержание» вида не сводится к одной лишь изменчивости и что наряду с П. необходимо учитывать явление генетического мономорфизма, когда вид в целом представлен лишь одним, преобладающим генотипом, а частота вариантных форм не превышает вероятности повторного мутирования.
Имеются указания на то, что мономорфное состояние гена определяется его важной функциональной ролью в организме, в связи с чем многие вновь возникающие мутации соответствующих генов, как правило, отметаются отбором на ранних онтогенетических стадиях. Если же носители таких мутаций выживают, то они оказываются пораженными наследственными болезнями (см.), относящимися к категории так наз. врожденных нарушений обмена веществ.
ПОЛИМОРФИЗМ в патологии
ПОЛИМОРФИЗМ в патологии (греч. polymorphos многообразный) - многообразие структурных проявлений патологического процесса в органах, тканях и клетках.
В общей патологии П. наблюдается при компенсаторно-приспособительных процессах, возникающих на различных этапах развития болезни. Компенсаторные процессы (см.) весьма разнообразны и обычно развиваются в отдельных системах, органах и тканях организма. Напр., при регенерации костной ткани в зоне перелома костная мозоль может быть представлена как волокнистой соединительной тканью, так и костно-хрящевыми структурами. Кроме того, П. отмечается при метаплазии тканей (см. Метаплазия) и в процессе организации (см.). В частной патологии П. проявляется в изменчивости морфол, картины ряда заболеваний (туберкулеза, крупозной пневмонии и др.) под влиянием естественных и индуцированных факторов (см. Патоморфоз). В частности, течение крупозной пневмонии может начинаться со стадии красного опеченения или серого опеченения, а в нек-рых случаях она носит мигрирующий характер. Чаще понятие «полиморфизм» используют для морфол, характеристики опухолевого роста.
Различают тканевой, клеточный и ядерный П. Тканевой П., характеризующийся различным соотношением паренхимы и стромы, встречается, напр., в условиях хрон, воспаления, при к-ром вследствие дистрофии (см. Дистрофия клеток и тканей) и регенерации (см.) выявляются разнообразные клеточные элементы, большее или меньшее количество сосудов различного калибра. Тканевой П., напр, при циррозе печени, проявляется развитием неравномерных прослоек фиброзной ткани, среди к-рых располагаются скопления гепатоцитов различной величины и формы. При микроскопическом исследовании опухолей, напр, аденокарциномы, обнаруживают железистые комплексы различной величины и формы. Так, при раке предстательной железы величина железистых комплексов варьирует в широких пределах, форма их разнообразна, часто с фестончатыми очертаниями и многочисленными бухтообразными выпячиваниями. Значительным разнообразием величины и формы обладают тяжи и гнезда опухолевых клеток при плоскоклеточном раке.
Клеточный П. характеризуется изменением структуры и функции клеток, в связи с чем они могут иметь различную величину и форму. Клеточный П. может наблюдаться при регенерации в результате неодинаковой зрелости клеток, при различных дистрофиях. В злокачественных новообразованиях опухолевые клетки обычно имеют различную величину и форму (чаще всего неправильную), в цитоплазме обнаруживают разнообразные включения (жировые вакуоли, фрагменты разрушенных ядер и др.).
Для ядерного П. характерно появление ядер различной величины и формы, различных патол, форм кариокинеза. Так, в опухолевых клетках ядро может занимать почти всю цитоплазму или в части случаев бывает резко уменьшено в размерах. В связи с нарушениями митоза (см.) возникают гигантские многоядерные клетки. Ядра нек-рых клеток интенсивно окрашиваются, становятся гиперхромными. При гидропической дистрофии ядра клеток увеличены в объеме, округлой формы, с разреженной нуклеоплазмой. Иногда в ядрах имеют место признаки пикноза (см.). В условиях регенерации ядра могут приобретать неправильные очертания, в них отмечается перераспределение хроматина (см.). Часто в условиях регенерации и патологии обнаруживается П. внутриклеточных структур, таких как митохондрии (см.), эндоплазматическая сеть, лизосомы (см.).
ПОЛИМОРФИЗМ в химии
ПОЛИМОРФИЗМ в химии (греч. polymorphous многообразный) - способность одного и того же химического соединения или элемента образовывать в зависимости от внешних условий (температуры, давления и др.) различные кристаллические формы (модификации). П. объясняют способностью одних и тех же атомов или молекул образовывать различные кристаллические решетки, отличающиеся своей устойчивостью. Явление П. в химии открыто Мичерлихом (E. Mitscherlich) в 1821 г. П. наблюдается для простых веществ (так наз. аллотропия), для многих органических и неорганических соединений, а также для минералов. Примерами аллотропных простых веществ могут служить алмаз и графит, белый и фиолетовый (красный) фосфор и др. Примером П. хим. соединений могут служить кальцит и арагонит - полиморфные модификации карбоната кальция. Известны два основных вида П.: энантиотро-пия (обратимые превращения) и мо-нотропия (необратимые превращения).
Вещества, находящиеся в различных полиморфных модификациях, обладают разными физ.-хим. свойствами и разной биол, активностью; напр., рост гемофильных бактерий на синтетической среде, заменяющей кровь, происходит при наличии в среде гамма-Fe 2 O 3 , а в присутствии aльфа-Fe 2 O 3 бактерии погибают.
Библиография:
полиморфизм в генетике
Алтухов Ю. П. и Рычков Ю. Г. Генетический мономорфизм видов и его возможное биологическое значение, Журн. общ. биол., т. 33, № 3, с. 281, 1972; Бочков Н. П. Генетика человека, М., 1978; Майр Э. Популяции, виды и эволюция, пер. с англ., М., 1974; Харрис Г. Основы биохимической генетики человека, пер. с англ., М., 1973; Эрлих П. и Холм Р. Процесс эволюции, пер. с англ., М., 1966; С a v а 1 1 i - S f о г z a L. L. a. Bod- ш e г W. F. The genetics of human populations, San Francisco, 1971; Ford E. B. Polymorphism and taxonomy, в кн.: The new systematics, ed. by J. Huxley, p. 493, L., 1941.
полиморфизм в патологии
Давыдовский И. В. Общая патология человека, с. 506, М., 1969; С т р у к о в А. И. и Серов В. В. Патологическая анатомия с. 159, М., 1979.
полиморфизм в химии
Некрасов Б. В. Учебник общей химии, с. 382, М., 1981; Не-н и ц e с к у К. Общая химия, пер. с румын., с. 130, М., 1968.
Ю. П. Алтухов (полиморфизм в генетике), Г. М. Могилевский (полиморфизм в патологии),
Полиморфизм человеческих популяций. Генетический груз.
- Классификация полиморфизма.
- Генетический полиморфизм популяций человека.
- Генетический груз.
- Генетические аспекты предрасположенности к заболеваниям.
Естественный отбор может:
Стабилизировать вид;
Приводить к новообразованию видов;
Способствовать разнообразию.
Полиморфизм – существование в единой панмиксной популяции двух и более резко различающихся фенотипов. Они могут быть нормальными или аномальными. Полиморфизм – явление внутрипопуляционное.
Полиморфизм бывает:
Хромосомный;
Переходный;
Сбалансированный.
Генетический полиморфизм наблюдается, когда ген представлен более чем одним аллелем. Пример – системы групп крови.
Хромосомный полиморфизм – между особями имеются различия по отдельным хромосомам. Это результат хромосомных аббераций. Есть различия в гетерохроматиновых участках. Если изменения не имеют патологических последствий – хромосомный полиморфизм, характер мутаций – нейтрален.
Переходный полиморфизм – замещение в популяции одного старого аллеля новым, который более полезен в данных условиях. У человека есть ген гаптоглобина - Нр1f, Hp 2fs. Старый аллель - Нр1f, новый - Нр2fs. Нр образует комплекс с гемоглобином и обусловливает слипание эритроцитов в острую фазу заболеваний.
Сбалансированный полиморфизм – возникает, когда ни один из генотипов преимущества не получает, а естественный отбор благоприятствует разнообразию.
Все формы полиморфизма очень широко распространены в природе в популяциях всех организмов. В популяциях организмов, размножающихся половым путем, всегда есть полиморфизм.
Корень «морфизм» предполагает рассмотрение строения.
Сейчас под термином «полиморфизм» понимают любой признак, который детерминирован генетически и не являющийся следствием фенокопии. Очень часто имеются 2 альтернативных признака, тогда говорят о диморфизме . Например, половой диморфизм.
До середины 60-х годов ХХ века (точнее 1966) для изучения полиморфизма использовали мутации с морфологическим признаком. Они случаются с небольшой частотой, приводят к серьезным изменениям, а потому, очень заметны.
Тимофеев – Рисовский « о цветочных морфах берлинской популяции божьей коровки…». 8 типов окраски. 3 более часто встречаются (черные пятна на красном фоне) – красные морфы, если наоборот – черные морфы. Определил, что красные – доминантные, а черные – рецессивные. Красных больше зимой, черных – летом. Наличие полиморфизма в популяции носит приспособительный характер.
Изучают окраску садовой улитки в Европе.
В 1960г Хабби и Левонтин предложили использовать метод электрофореза для определения морф белков человека и животных. Происходит распределение белков по слоям благодаря заряду. Метод очень точен. Пример – изоферменты. У организмов одного и того же вида есть несколько форм ферментов, катализирующих одну химическую реакцию, но различающихся по строению. Активность их также варьирует. Отличны и их физико-химические свойства.16% локусов структурных генов – полиморфны. У глюкозы-6-фосфатазы 30 форм. Часто есть сцепление с полом. В клинике давно различают лактатдегидрогеназы (ЛДГ), которых существует 5 форм. Этот фермент осуществляет превращение глюкозы в пируват, концентрация того или иного изофермента в разных органах различает, на чем основана лабораторная диагностика заболеваний.
Беспозвоночные животные полиморфнее, чем позвоночные. Чем полиморфнее популяция, тем более она эволюционно пластична. В популяции большие запасы аллелей не обладают максимальной приспособленностью в данном месте в данное время. Эти запасы встречаются в небольшом количестве и гетерозиготном состоянии. После изменений условий существования они могут стать полезными и начать накапливаться – переходный полиморфизм. Большие генетические запасы помогают популяции реагировать на окружающую среду. Одним из механизмов, поддерживающих разнообразие – превосходство гетерозигот. При полном доминировании – нет проявления, при неполном доминировании наблюдается гетерозис. В популяции отбор поддерживает генетически неустойчивую гетерозиготную структуру, и такая популяция содержит 3 типа особей (АА, Аа, аа). В результате действия естественного отбора происходит генетическая гибель, снижающая репродуктивный потенциал популяции. Численность популяции падает. Поэтому генетическая гибель – бремя для популяции. Ее также называют генетическим грузом .
Генетический груз – часть наследственной изменчивости популяции, определяющая появление менее приспособленных особей, подвергающихся избирательной гибели в результате естественного отбора.
Существует 3 типа генетического груза.
1. Мутационный.
2. Сегрегационный.
3. Субституционный.
Каждый тип генетического груза коррелирует с определенным типом естественного отбора.
Мутационный генетический груз - побочное действие мутационного процесса. Стабилизирующий естественный отбор удаляет вредные мутации из популяции.
Сегрегационный генетический груз – характерен для популяций, использующих преимущество гетерозигот. Удаляются хуже приспособленные гомозиготные особи. Если обе гомозиготы летальны – половина потомков погибает.
Субституционный генетический груз – происходит замена старого аллеля новым. Соответствует движущей форме естественного отбора и переходному полиморфизму.
Генетический полиморфизм создает все условия для протекающей эволюции. При появлении нового фактора в среде популяция способна адаптироваться к новым условиям. Например, устойчивость насекомых к различным видам инсектицидов.
Впервые генетический груз в популяции человека был определен в 1956г в Северном полушарии и составил 4%. Т.е. 4% детей рождались с наследственной патологией. За последующие годы было введено более миллиона соединений в биосферу (более 6000 ежегодно). Ежедневно – 63000 химических соединений. Растет влияние источников радиоактивного излучения. Структура ДНК нарушается.
3% детей в США страдают от врожденной умственной отсталости (даже не обучаются в средней школе).
В настоящее время число врожденных отклонений увеличилось в 1,5 – 2 раза (10%), а медицинские генетики говорят о цифре – 12-15%.
Вывод: беречь окружающую среду.
Мутации - основной источник генетического полиморфизма, т.е. наличия в популяции нескольких аллелей одного локуса. Полиморфная природа ДНК позволила разработать системы методов генетического и психогенетического анализа, которые позволяют определить и картировать целый ряд генов, вовлеченных в формирование индивидуальных различий по исследуемым поведенческим признакам.
Так, например, использование полиморфных маркёров ДНК позволило картировать ген на коротком плече хромосомы 4, ответственный за развитие хореи Гентингтона.
В качестве примера рассмотрим два типа ДНК маркёров: полиморфизм длины рестрикционных фрагментов (КРЬР-полиморфизм) и полиморфизм повторяющихся комбинаций нуклеотидов (8ТК-по- лиморфизм). Для изучения полиморфности (этот процесс также называется тайпингом ДНК) ДНК выделяется из клеток крови или любых других клеток организма, содержащих ДНК (например, берется со- скоб с внутренней стороны щеки). При использовании технологии КРЬР, ДНК, под воздействием ферментов, распознающих специфические последовательности нуклеотидов в ДНК и избирательно разрушающих ее цепь в определенных местах, разрезается на куски-фрагменты. Такие ферменты впервые были найдены в бактериях, которые производят их с целью защиты от вирусной инфекции.
Существуют сотни таких «рестрицирующих» ферментов, каждый из которых разрезает ДНК в определенном месте, распознавая определенную последовательность оснований; этот процесс называется рестрикцией. Например, один из часто используемых ферментов, ЕсоШ, распознает последовательность СААТТС и разрезает молекулу ДНК между основаниями О и А. Последовательность СААТТС может быть представлена в геноме несколько тысяч раз. Если в определенном локусе эта последовательность различна у разных людей, то у тех из них, которые являются носителями измененной последовательности, фермент в данном локусе ее не разрежет. В результате ДНК геномов, несущих нестандартные последовательности, разрезана в данном локусе не будет и, следовательно, образует более длинный фрагмент. Таким способом распознается разница в структуре ДНК. В результате разреза «рестрицирующими» ферментами могут получиться два типа фрагментов, соответствующих данному локусу, - длинный и короткий. Их также называют аллелями. По аналогии с «обычными» генами полиморфизмы могут быть гомозиготными по короткому фрагменту, гомозиготными по длинному фрагменту или гетерозиготными по длинному и короткому фрагментам.
Несмотря на то что существуют сотни «рестрицирующих» ферментов, распознающих различные последовательности ДНК, они, как выяснилось, способны отыскать только примерно 20% полиморфных участков ДНК.
Были разработаны несколько других типов ДНК-мар- кёров, распознающих полиморфизмы других типов. Широко используется, например, полиморфизм повторяющихся комбинаций нуклеотидов (§ТК-полиморфизм). Как уже упоминалось, по неизвестной пока причине в ДНК присутствуют повторяющиеся последовательности, состоящие из 2, 3 или более нуклеотидов. Количество таких повторов варьирует от генотипа к генотипу, и в этом смысле они также обнаруживают полиморфизм. Например, один генотип может быть носителем двух аллелей, содержащих по 5 повторов, другой - носителем двух аллелей, содержащих по 7 повторов. Предполагается, что геном человека содержит примерно 50 000 локусов, включающих подобные повторяющиеся последовательности. Хромосомные координаты многих локусов, обнаруживающих §ТК-полиморфизм, установлены и теперь используются для картирования структурных генов, служа координатами на хромосомных картах.
Таким образом, генетический полиморфизм, связанный с присутствием так называемых нейтральных (не изменяющих синтезируемый белок) мутаций, плодотворно используется в молекулярно-генетических, в том числе психогенетических, исследованиях, поскольку генетическую изменчивость, выявленную молекулярными методами, можно сопоставлять с изменчивостью фенотипов. Пока этот перспективный путь используется в подавляющем большинстве случаев для исследования разных форм патологии, дающих четко очерченные фенотипы. Однако есть все основания надеяться, что он будет включен и в изучение изменчивости нормальных психических функций.
Одним из наиболее замечательных биологических открытий XX столетия стало определение структуры ДНК. Расшифровка генетического кода, открытие механизмов транскрипции, трансляции и некоторых других процессов на уровне ДНК являются фундаментом в строящемся здании психогенетики - науки, одна из задач которой состоит в раскрытии секретов соотношения генов и психики. Современные представления о структуре и функциях ДНК коренным образом изменили наши представления о структуре и функционировании генов. Сегодня гены определяются не как абстрактные «факторы наследственности», а как функциональные отрезки ДНК, контролирующие синтез белка и регулирующие активность других генов.
Одним из основных источников изменчивости являются генные мутации. Своими успехами современная молекулярная генетика обязана открытию и использованию закономерностей мутирования ДНК с целью обнаружения и картирования генетических маркёров. Именно они позволят психогенетике перейти от популяционных характеристик к индивидуальным.